Brain rhythms and cell assembly dynamics in the prefrontal cortex of a GPRASP2 mouse model of autism spectrum disorder

Abstract

Introduction: Autism spectrum disorder is a neurodevelopmental disorder characterized by social deficits and repetitive or stereotyped behaviors. Previous studies have shown neuroanatomical alterations in the prefrontal cortex in autistic patients. Despite its causal role in social behavior, the dynamics of prefrontal circuits during social experiences remain poorly understood, hindering the identification of putative activity biomarkers of social deficits. Aim: To compare the behavioral and neurophysiological signatures between wild type and a conditional GPRASP2 mouse model of autism spectrum disorder, when engaged in social experiences.Methods: We implemented a headgear for dual-site, in vivo electrophysiological recordings in freely behaving mice, and recorded the neuronal activity in prefrontal circuits of control and knockout mice engaged in social experiences. Animals were compared in terms of behavioral metrics (sociability and preference for social novelty) and in terms of prefrontal spectral signatures in the delta, theta, and beta bands.Results: Regarding behavioral metrics, wild type mice displayed significant sociability, without preference for novel or familiar conspecifics. While knockout mice also lacked preference for social novelty of familiarity, the analysis of their sociability was ultimately inconclusive. During social experiences, wild type mice showed increased theta power (8-12 Hz) in prefrontal cortex compared to epochs of exploration in an empty maze. This spectral property was absent in knockout mice.Discussion: In our behavioral approach, GPRASP2 mice did not conclusively meet criteria for social dysfunction, due to low sample size and putative methodological differences in relation to the social tests employed in previous publications. In contrast, wild type and GPRASP2 mice differed in their spectral signatures, although the stability and specificity of these correlates requires further validation. Conclusion: Wild type and knockout mice show different prefrontal spectral signatures during social experiences. These might be used as putative markers of social dysfunction, and their dissection at a fundamental level might allow the identification of the circuit mechanisms responsible for social impairment in autism spectrum disorder.

Introdução: A perturbação do espectro do autismo é um espectro de patologias do neurodesenvolvimento caracterizado por alteração do comportamento social e comportamentos repetitivos e estereotipados. Estudos anteriores mostraram alterações anatómicas no córtex pré-frontal em pacientes autistas. Apesar do seu papel causal em relação ao comportamento social, a dinâmica dos circuitos pré-frontais durante experiências sociais permanece pouco compreendida, limitando a identificação de eventuais biomarcadores de alteração do comportamento social. Objectivo: Comparar as assinaturas comportamentais e neurofisiológicas entre murganhos controlo e murganhos do modelo pré-clínico GPRASP2 de perturbação do espectro do autismo, durante experiências sociais. Métodos: Procedemos à implementação de um sistema para registos eletrofisiológicos in vivo em murganhos e registámos a actividade neuronal nos circuitos pré-frontais de animais controlo e GPRASP2 durante experiências sociais. Os animais foram comparados usando métricas comportamentais (sociabilidade e preferência por novidade social) e assinaturas espectrais do córtex pré-frontal das frequências delta, teta e beta.Resultados: Os murganhos controlo revelaram preferência significativa pelos estímulos sociais (sociabilidade), sem preferência por conspecíficos novos ou familiares. Os murganhos GPRASP2 também não mostraram preferência por novidade ou familiaridade e a análise de sociabilidade revelou-se inconclusiva. Durante as experiências sociais, os controlos sofreram um aumento da energia nas frequências teta (8-12 Hz) no córtex pré-frontal em comparação com períodos de exploração num labirinto vazio. Esta propriedade espectral não foi observada nos animais GPRASP2. Discussão: Os murganhos GPRASP2 não preencheram critérios comportamentais conclusivos de alteração do comportamento social fruto do reduzido tamanho da amostra e possíveis diferenças metodológicas em comparação com os testes comportamentais utilizados na literatura. Pelo contrário, os controlos e GPRASP2 diferiram nas assinaturas espectrais, embora a sua estabilidade e especificidade requeira validação adicional. Conclusão: Os animais controlo e GPRASP2 revelaram diferentes assinaturas espectrais no córtex pré-frontal durante experiências sociais. Estas poderão vir a ser usadas como marcadores de disfunção do comportamento social e a sua análise a um nível fundamental poderá permitir a identificação de mecanismos responsáveis por alteração do comportamento social na perturbação do espectro do autismo.